联系我们Contact us
乙(yi)型(xing)肝炎病(bing)毒（HBV）可以引起肝脏的(de)(de)急、慢性感染，其中慢性感染是引起严重肝脏疾病(bing)的(de)(de)主要病(bing)因。传统治(zhi)疗乙(yi)肝的(de)(de)抗病(bing)毒药物包括干扰素类和核(he)苷类似物（拉米夫定(ding)、阿德(de)福韦等）。口(kou)服核(he)苷类似物可以有(you)效(xiao)降低病(bing)(bing)(bing)(bing)人(ren)(ren)体(ti)内HBV DNA的(de)(de)水平，但存(cun)在(zai)停药后病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)暴发的(de)(de)危险，并且长期服用又会导致(zhi)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)抗药性的(de)(de)产生。干(gan)扰素虽能通过抑(yi)制(zhi)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)DNA复制(zhi)和激活机体(ti)抗病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)免疫来(lai)达到治(zhi)疗效(xiao)果，但是在(zai)接受干(gan)扰素治(zhi)疗的(de)(de)病(bing)(bing)(bing)(bing)人(ren)(ren)中只有(you)不足10%产生持续的(de)(de)治(zhi)疗作用。若(ruo)任由乙肝(gan)病(bing)(bing)(bing)(bing)毒(du)(du)继续繁殖及发展的(de)(de)话，最终的(de)(de)结果可能会演变成肝(gan)硬化甚(shen)至肝(gan)癌。
由于传统药(yao)(yao)物(wu)不能(neng)彻(che)底清除宿主细胞内乙肝(gan)病(bing)毒的(de)(de)(de)复制根(gen)源（共价闭(bi)合(he)环状 cccDNA和整合(he)状态的(de)(de)(de)HBV DNA），目前乙肝(gan)仍然是不能(neng)被完(wan)全治愈的(de)(de)(de)。随着生物(wu)技术的(de)(de)(de)进步和抗(kang)乙肝(gan)新(xin)药(yao)(yao)的(de)(de)(de)持续研发(fa)，一些潜在的(de)(de)(de)新(xin)药(yao)(yao)不断涌现，如CRISPR基因编辑技术、RNAi药(yao)(yao)物(wu)、小分子药(yao)(yao)物(wu)和靶(ba)向药(yao)(yao)物(wu)等(deng)。HBV新(xin)药(yao)(yao)研发(fa)急(ji)迫(po)需要理想的(de)(de)(de)动物(wu)模型。灵(ling)长类动物(wu)、树鼩、鸭肝(gan)炎病(bing)毒和土拨鼠肝(gan)炎病(bing)毒等(deng)模型虽有应用，但存在着遗传背景不同、难(nan)以标准化、昂(ang)贵等(deng)问(wen)题，使其应用受到限制。
目前常用的HBV小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)，可(ke)简单分为5类：（1）转(zhuan)基(ji)因小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)；（2）水动(dong)力注射模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)；（3）AAV载(zai)体转(zhuan)染(ran)模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)；（4）人鼠(shu)(shu)嵌合肝脏小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)感染(ran)模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)；（5）肝脏和(he)免疫系统双人源化小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)。这(zhei)5类模(mo)(mo)型(xing)(xing)(xing)各有优缺点，详见表1和(he)图1介绍(shao)：
表1 HBV小(xiao)鼠模型简介(jie)
模型(xing)种类 | 应用(yong)/研究领域 | 优点(dian) | 缺点 | |||
感染 | 复制 | cccDNA | 免疫- 发病机(ji)理 | |||
转(zhuan)基因小鼠 | 无 | 有(you) | 无 | 依赖于(yu)免疫细(xi)胞移植 | 一致，稳定 | 无感染过程；无法清(qing)除(chu)HBV；中枢免(mian)疫耐受 |
水动力注射(she) | 无 | 有 | 无 | 存在 | 可(ke)模仿急、慢性感染；易于制作不(bu)同的病毒(du)株或突(tu)变 | 稳(wen)定期短，不能(neng)再次感染；高压注射可能(neng)引(yin)起(qi)损伤 |
AAV转染 | 无 | 有(you) | 无 | 存在(zai)（诱(you)导免疫耐受） | 免(mian)疫耐受与临(lin)床相似；研究病毒(du)清除 | 不能(neng)再次感染 |
人鼠嵌(qian)合(he)肝脏小(xiao)鼠 | 有 | 有 | 有 | 无免疫反应 | HBV在人肝(gan)细(xi)胞中感染和(he)复制；可测试抑制cccDNA的药物 | 制作(zuo)复杂；成本高(gao)；不能研究病(bing)毒与宿主免疫系统间(jian)的作(zuo)用 |
肝脏和免疫系统双人源化小鼠 | 有(you) | 有 | 有(you) | 有(you) | HBV在人肝(gan)细胞中感(gan)染和复(fu)制；引起肝(gan)炎；可研究人的(de)免(mian)疫(yi)反应；免(mian)疫(yi)治(zhi)疗实(shi)验 | 人体材料来源受限，模型建(jian)立(li)难度大；成本(ben)高 |
图1 HBV感(gan)染、免疫病理学和治疗研究小鼠模型(xing)示(shi)意(yi)。
