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URG小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)诱导肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)损(sun)伤(shang)之(zhi)后可(ke)以移植人(ren)源(yuan)(yuan)(yuan)肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)细胞，建立的(de)模型称为(wei)人(ren)源(yuan)(yuan)(yuan)化肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)脏小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)Hu-URG。URG小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)的(de)优点是，不诱导时uPA并不表达(da)(da)，小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)健(jian)康生长；当用Dox诱导时，Tet-On系统驱动的(de)uPA即(ji)在肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)内表达(da)(da)，小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)出现肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)损(sun)伤(shang)，此(ci)时可(ke)接受外(wai)源(yuan)(yuan)(yuan)肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)细胞的(de)植入。人(ren)源(yuan)(yuan)(yuan)肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)细胞移植可(ke)以在URG小(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)实现高达(da)(da)80%的(de)整肝(gan)(gan)(gan)(gan)(gan)重建，且(qie)移植窗口(kou)期不受限制(zhi)。
模型(xing)特征(zheng)
（1）URG移植人肝(gan)细胞可(ke)以(yi)实现高达80%的替(ti)换率(lv)，分(fen)泌(mi)到外周血中(zhong)的人白蛋白逐步升高，可(ke)达数毫(hao)克(ke)/毫(hao)升的水平。
图1 URG小(xiao)鼠的(de)人肝细胞重建。(A,B) HE染(ran)色(se)显示(shi)人鼠嵌(qian)合肝(gan)脏的形成，染(ran)色(se)浅的部(bu)分(fen)为人肝(gan)细胞(bao)簇；（C）人肝(gan)细胞(bao)移植后(hou)，随(sui)着时间延长(zhang)，小(xiao)鼠外周血中人白蛋白水平逐渐升(sheng)高。
（2）URG嵌合(he)肝(gan)(gan)脏(zang)(zang)中人肝(gan)(gan)细(xi)胞(bao)保持了(le)正(zheng)常功(gong)能。RT-PCR 和(he)免疫组化(hua)(hua)(Albumin, CK18, CYP3A4)确认人源(yuan)化(hua)(hua)肝(gan)(gan)脏(zang)(zang)小(xiao)鼠嵌合(he)肝(gan)(gan)中人特异标记分子的表达。
图2 人源(yuan)化肝脏的RT-PCR 和免疫组化分(fen)析。
（A）嵌合肝(gan)(gan)脏RT-PCR分析，表明人肝(gan)(gan)特异的代谢酶(mei)基因表达；（B）嵌合肝(gan)(gan)脏人Albumin, CK18, CYP3A4免疫组化染色阳性。
（3）人(ren)源化肝(gan)(gan)脏(zang)URG小鼠可(ke)感(gan)染人(ren)类专嗜(shi)的(de)乙肝(gan)(gan)病(bing)毒(du)HBV。
图3 人源(yuan)化(hua)肝脏URG小鼠支持人HBV病毒的感染。
（A）定量RT-PCR分析人源(yuan)化URG小鼠(shu)外周血中的HBV DNA；（B，C）嵌合(he)肝脏(zang)切片HBV表面抗(kang)原(yuan)和(he)核(he)心抗(kang)原(yuan)染色阳性。
（4）人源化肝脏URG小(xiao)鼠可感染人类专嗜的丙(bing)肝病毒HCV。
图4 人源(yuan)化肝脏URG小鼠(shu)支持人HCV病毒的感染。
嵌合肝脏切(qie)片免(mian)疫(yi)组化检测(ce)到HCV-NS3蛋白和HCV-NS4蛋白的表(biao)达(da)。
（5）人源化(hua)肝脏URG小(xiao)鼠可应(ying)用(yong)于药(yao)物(wu)代谢(xie)和药(yao)物(wu)相互作用(yong)的体内(nei)研究。
图5 人源化肝脏URG小鼠对药物(wu)的代谢不同于普通小鼠而更接近(jin)人类。
（6）URG小鼠可应用(yong)于体外诱导分(fen)化(hua)产(chan)生的类肝细胞的体内功能验证(zheng)研究。
图(tu)6 URG小鼠应(ying)用于(yu)诱导分化的人肝细胞（hiHep）的体内功能验证(zheng)。
应用领域
-URG® 小鼠和肝脏人源化(hua)URG® 小鼠可以用于人特有的(de)肝病(bing)、药物安全性(xing)评(ping)估和人特异的(de)肝脏代谢酶相关(guan)的(de)研究(jiu)；
-HBV,HCV感(gan)染研究(jiu)；
-药(yao)物(wu)代谢与药(yao)物(wu)相互作用(yong)研究；
-干(gan)细胞(bao)研究；
-基因治疗(liao)研(yan)究(jiu)。
参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Xie B., Sun D., Du Y., et al. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.
（4）Feng J., Yang G., Liu Y., et al. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.
