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1.基(ji)本信(xin)息
品系名称：NOD.Cg-Tg(tetO- Alb- uPA)1Deng Rag2tm1VstIl2rgtm1Vst /Vst
常用名：URG®小鼠；Tet-uPATg Rag2null Il2rgnull 小鼠
背景：NOD
毛色：白色
品系建立：
URG®小鼠，由4种基因修饰动物模型交配获得，包含2个转基因和2个基因敲除。2006年，宋希军等研究人员构建了TRE-uPA 转基因小鼠和Alb-rtTA转基因小鼠，然后交配获得了Alb-rtTA/TRE-uPA双阳性小鼠；通过Dox诱导，在该小鼠中检测到了uPA表达和肝损伤[1]。维通达技术人员将Alb-rtTA/TRE-uPA双阳性小鼠连续8代回交到NRG（NOD背景的Rag2null Il2rgnull小鼠）背景，2012年获得Alb-rtTA/ TRE-uPA/Rag2null/Il2rgnull 小鼠，商品名为URG®小鼠。
作为新一代的可调控肝损伤人源化肝脏小鼠模型[2~6]，人源肝脏细胞可以实现20-95%整肝重建。
2. 表(biao)型
（1）URG®同NRG（NOD-Rag2null Il2rgnull）小鼠一样，可以常规扩繁，并且可以在任何时间点用Dox诱导肝损伤。
图1 URG®小(xiao)鼠肝(gan)损伤分析(xi)。在不诱导(dao)(dao)时，检测不到表达(da)(da)uPA表达(da)(da)（C）；在DOX饮水诱导(dao)(dao)后，免疫组化可(ke)以(yi)检测到uPA的表达(da)(da)（D）。uPA表达(da)(da)的肝(gan)脏(zang)呈苍白色（F）；野生小(xiao)鼠的肝(gan)脏(zang)是暗红色（G）。HE染色可(ke)见URG®小(xiao)鼠肝(gan)细(xi)胞(bao)空泡化（H），而对(dui)照小(xiao)鼠肝(gan)细(xi)胞(bao)形(xing)态正常（I）。
（2）URG®人肝脏细胞(bao)可以实现20%~95%的重建，外周血中人ALb逐步升高到(dao)毫克级的水平
图2 URG®小鼠(shu)人(ren)肝(gan)细(xi)胞(bao)(bao)重建(jian)。(A,B) HE染色(se)(se)证明人(ren)肝(gan)脏细(xi)胞(bao)(bao)在URG小鼠(shu)肝(gan)脏中(zhong)成功重建(jian)，染色(se)(se)浅(qian)的部(bu)分为人(ren)肝(gan)脏细(xi)胞(bao)(bao)；（C）人(ren)肝(gan)细(xi)胞(bao)(bao)移(yi)植后(hou)，随着时间延长(zhang)，小鼠(shu)外周血中(zhong)人(ren)血清白蛋白（human albumin）水(shui)平逐(zhu)渐升高到毫克级水(shui)平。
（3）RT-PCR 和(he)免疫(yi)组(zu)化(Albumin, CK18, CYP3A4)确认(ren)肝(gan)脏人源化URG®小鼠嵌合(he)肝(gan)中人特异(yi)标记表达
图3 人(ren)源化URG®小鼠(shu)，人(ren)鼠(shu)嵌合鼠(shu)肝脏RT-PCR分析表达人(ren)特异的基因（A）；和人(ren)Albumin, CK18, CYP3A4免疫组化染色阳性（B）。
（4）肝脏人源化URG®小鼠HBV感染和HBV核心和C抗原组化染色
图4 人源化URG®小(xiao)鼠，支持人HBV病毒的(de)(de)感(gan)染(ran)。A，人源化URG®小(xiao)鼠外周血中(zhong)，HBV拷(kao)贝(bei)数的(de)(de)定量RT-PCR分析；B，HBV表面(mian)抗(kang)(kang)原和核心抗(kang)(kang)原染(ran)色阳性(xing)。
3. 应用(yong)领域
-URG® 小鼠和肝脏人源化URG® 小鼠可以用于人特异的肝病、药物安全性评估和人特异的肝脏代谢酶相关的研究
-HBV,HCV感染研究(jiu)
-药(yao)物(wu)代谢与药(yao)代动(dong)力学研究(jiu)
-干(gan)细胞(bao)研究
-基因治疗
4. 参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du, Y., Wang, J., Jia, J., Song, N., Xiang, C., Xu, J., Hou, Z., Su, X., Liu, B.,Jiang, T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).
（4）Bissig, K. D. et al. Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment. The Journal of clinical investigation 120, 924-930, doi:10.1172/JCI40094 (2010).
（5）Xu, D. et al. Chimeric TK-NOG mice: a predictive model for cholestatic human liver toxicity. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 352, 274-280, (2015).
（6）Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG® KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.
