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URG小(xiao)(xiao)鼠(shu)诱(you)(you)导(dao)肝(gan)(gan)损伤之后可以移植(zhi)人(ren)源肝(gan)(gan)细(xi)胞(bao)，建(jian)立(li)的(de)模型称为(wei)人(ren)源化肝(gan)(gan)脏小(xiao)(xiao)鼠(shu)Hu-URG。URG小(xiao)(xiao)鼠(shu)的(de)优(you)点是，不(bu)诱(you)(you)导(dao)时(shi)uPA并不(bu)表达，小(xiao)(xiao)鼠(shu)健(jian)康生长；当用(yong)Dox诱(you)(you)导(dao)时(shi)，Tet-On系统(tong)驱动的(de)uPA即在肝(gan)(gan)内表达，小(xiao)(xiao)鼠(shu)出(chu)现肝(gan)(gan)损伤，此时(shi)可接受(shou)外(wai)源肝(gan)(gan)细(xi)胞(bao)的(de)植(zhi)入。人(ren)源肝(gan)(gan)细(xi)胞(bao)移植(zhi)可以在URG小(xiao)(xiao)鼠(shu)实(shi)现高达80%的(de)整(zheng)肝(gan)(gan)重建(jian)，且(qie)移植(zhi)窗口期不(bu)受(shou)限制。
模型特征
(1)URG移植人肝细胞可(ke)以实现高达(da)80%的替换率，分泌到(dao)外周血中(zhong)的人白蛋白逐步升高，可(ke)达(da)数毫克/毫升的水平。
图1 URG小(xiao)鼠的(de)(de)人(ren)肝(gan)细胞(bao)(bao)重建。(A,B) HE染色显示人(ren)鼠嵌合肝(gan)脏(zang)的(de)(de)形成，染色浅的(de)(de)部分为人(ren)肝(gan)细胞(bao)(bao)簇(cu)；（C）人(ren)肝(gan)细胞(bao)(bao)移(yi)植(zhi)后，随着时间(jian)延长，小(xiao)鼠外周血中人(ren)白蛋白水平逐渐升(sheng)高。
(2)URG嵌合(he)肝脏中人肝细胞保持了正常功(gong)能(neng)。RT-PCR 和免疫组化(hua)(Albumin, CK18, CYP3A4)确认人源(yuan)化(hua)肝脏小鼠(shu)嵌合(he)肝中人特异标(biao)记分子的表达。
图2 人(ren)源(yuan)化(hua)肝脏(zang)(zang)的RT-PCR 和免疫组化(hua)分析。(A)嵌合(he)肝脏(zang)(zang)RT-PCR分析，表明人(ren)肝特异的代(dai)谢酶(mei)基因表达；(B)嵌合(he)肝脏(zang)(zang)人(ren)Albumin, CK18, CYP3A4免疫组化(hua)染色阳性(xing)。
(3)人源化肝(gan)脏URG小鼠可感染人类专嗜的乙肝(gan)病毒HBV。
图3 人源化肝脏(zang)URG小(xiao)鼠支持人HBV病毒(du)的感染(ran)。（A）定量RT-PCR分(fen)析(xi)人源化(hua)URG小鼠外周血中的HBV DNA；（B，C）嵌合肝脏(zang)切(qie)片HBV表面(mian)抗原和核心(xin)抗原染(ran)色(se)阳(yang)性。
(4)人(ren)源化肝脏URG小鼠可感(gan)染人(ren)类专嗜(shi)的丙肝病毒HCV。
图4 人(ren)源化肝脏URG小鼠支持人(ren)HCV病毒的感染。嵌合肝脏切片免疫组化(hua)检测到HCV-NS3蛋白和HCV-NS4蛋白的表达(da)。
(5)人源(yuan)化肝脏(zang)URG小鼠(shu)可应用于(yu)药物(wu)代谢(xie)和药物(wu)相互作(zuo)用的体内(nei)研究。
图(tu)5 人源(yuan)化肝(gan)脏URG小鼠对药(yao)物(wu)的代谢不同于(yu)普通小鼠而(er)更接近人类。
(6)URG小鼠可应用于体(ti)外(wai)诱导(dao)分化产(chan)生的类肝细胞的体(ti)内功(gong)能(neng)验证研究。
图6 URG小(xiao)鼠(shu)应用于诱导分化(hua)的人肝细胞（hiHep）的体内(nei)功能验证。
应用领域
-URG® 小鼠(shu)和肝(gan)(gan)脏人(ren)源化URG® 小鼠(shu)可以用于人(ren)特(te)有的(de)肝(gan)(gan)病、药物安全(quan)性评(ping)估(gu)和人(ren)特(te)异(yi)的(de)肝(gan)(gan)脏代谢酶(mei)相(xiang)关的(de)研究；
-HBV,HCV感染研究；
-药(yao)物(wu)代(dai)谢与(yu)药(yao)物(wu)相互作(zuo)用研(yan)究；
-干(gan)细胞研究(jiu)；
-基(ji)因治疗研究。
参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Xie B., Sun D., Du Y., et al. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.
（4）Feng J., Yang G., Liu Y., et al. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.
