联系我们Contact us
1. 基本信(xin)息
（1）模(mo)型简(jian)介
辐照清髓(sui)(sui)的(de)(de)NPG小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)移(yi)植(zhi)来自人的(de)(de)脐带血、胎肝的(de)(de)造(zao)血干细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)（HSC）的(de)(de)模(mo)型(xing)。造(zao)血干细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)是(shi)所(suo)有造(zao)血和免(mian)疫(yi)(yi)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)共同祖(zu)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)。HSC 移(yi)植(zhi) NPG 类高度免(mian)疫(yi)(yi)缺陷小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)之后可以(yi)定(ding)植(zhi)于(yu)小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)骨髓(sui)(sui)，并不断产生各类造(zao)血、免(mian)疫(yi)(yi)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)，如 T 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、B 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、NK 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)、髓(sui)(sui)系(xi)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)等。由于(yu)其免(mian)疫(yi)(yi)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)是(shi)在(zai)(zai)小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)体(ti)内“从头”发(fa)育(yu)(yu)出的(de)(de)，对小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)宿主(zhu)产生耐受，所(suo)以(yi)不出现(xian) GvHD 现(xian)象(xiang)，模(mo)型(xing)存活(huo)一年仍可以(yi)检测到人源细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)稳定(ding)存在(zai)(zai)。这(zhei)(zhei)种(zhong)(zhong)(zhong)模(mo)型(xing)的(de)(de)缺点(dian)是(shi)发(fa)育(yu)(yu)出的(de)(de) T 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)功能较(jiao)弱(ruo)。这(zhei)(zhei)是(shi)因为 T 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)需要(yao)在(zai)(zai)胸(xiong)腺(xian)(xian)中(zhong)完成(cheng)(cheng)“education”过程，T 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)受体(ti)形成(cheng)(cheng) MHC 限制(zhi)性。人源 T 细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)的(de)(de)前体(ti)在(zai)(zai)小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu)胸(xiong)腺(xian)(xian)内完成(cheng)(cheng)发(fa)育(yu)(yu)，可能既表(biao)现(xian)小(xiao)(xiao)(xiao)鼠(shu)(shu) MHC 限制(zhi)性，也表(biao)现(xian) HLA 限制(zhi)性，造(zao)成(cheng)(cheng)与人源细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)相互作(zuo)用类似于(yu)异体(ti)（allo-）或异种(zhong)(zhong)(zhong)（xeno-）排斥反应。另外，这(zhei)(zhei)种(zhong)(zhong)(zhong)模(mo)型(xing)的(de)(de)另一个缺陷是(shi)髓(sui)(sui)系(xi)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)发(fa)育(yu)(yu)不足，原(yuan)因是(shi)某些调控发(fa)育(yu)(yu)的(de)(de)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)因子在(zai)(zai)人鼠(shu)(shu)之间(jian)存在(zai)(zai)种(zhong)(zhong)(zhong)属(shu)差异，鼠(shu)(shu)的(de)(de)因子对人的(de)(de)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)无作(zuo)用，造(zao)成(cheng)(cheng)模(mo)型(xing)中(zhong)人源髓(sui)(sui)系(xi)细(xi)胞(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)(bao)含量(liang)偏低。
（2）制作方法
高(gao)度免(mian)疫缺陷小鼠(shu)NPG经射(she)线亚致死性辐照，破坏(huai)小鼠(shu)自体骨(gu)髓造血(xue)(xue)功能，再通过静脉(mai)注(zhu)射(she)、骨(gu)髓腔内注(zhu)射(she)或新生鼠(shu)肝(gan)内注(zhu)射(she)等途径移植人(ren)脐带(dai)血(xue)(xue)、骨(gu)髓、胎肝(gan)等来(lai)源的造血(xue)(xue)干细胞(bao)，12周以后采血(xue)(xue)检测人(ren)源各(ge)系(xi)血(xue)(xue)细胞(bao)的重建，确定血(xue)(xue)液(ye)中人(ren)/鼠(shu)细胞(bao)的嵌合比率（见图1）。
图1 HSC-NPG小鼠制作流(liu)程(cheng)示意图。
2.成功案例
维(wei)通达已(yi)经完成(cheng)几千(qian)例的NPG小(xiao)鼠(shu)HSC-NPG小(xiao)鼠(shu)模型制作和(he)商业化稳(wen)定供应(ying)。移植人造血(xue)(xue)干细(xi)胞（HSCs）后，可以高(gao)水平重建造血(xue)(xue)系(xi)统(tong)。8周(zhou)人CD45+细(xi)胞比例可以达到(dao)40%以上。早期(qi)主(zhu)要是B细(xi)胞比例高(gao)；12周(zhou)以及更长时间之后，人源造血(xue)(xue)细(xi)胞稳(wen)定重建，T细(xi)胞所占(zhan)比例逐渐升高(gao)。
（1）人造(zao)血干细胞(bao)（HSCs）移植(zhi)NPG小鼠(shu)可以高水平重建造(zao)血系(xi)统。
图2 NPG小(xiao)(xiao)鼠移植人造血(xue)干(gan)细胞(bao)（HSCs）后，可以(yi)高水(shui)平(ping)重建造血(xue)系统。左图为(wei)将 5×104脐(qi)带血(xue)CD34+细胞(bao)通过(guo)骨髓移植入6-8周(zhou)的(de)(de)NPG小(xiao)(xiao)鼠后检(jian)测(ce)结果(guo); 右图为(wei)1×105脐(qi)带血(xue)CD34+细胞(bao)移植后16周(zhou)在(zai)NPG小(xiao)(xiao)鼠脾脏中检(jian)测(ce)到高水(shui)平(ping)的(de)(de)人CD45+细胞(bao)。
（2）人造血(xue)干细胞（HSCs）移(yi)植(zhi)NPG小(xiao)鼠后重建各(ge)系造血(xue)细胞比(bi)例检测。
图(tu)3人造血(xue)(xue)(xue)干细(xi)胞(bao)(bao)（HSCs）移植NPG小鼠后获(huo)得各(ge)系(xi)造血(xue)(xue)(xue)细(xi)胞(bao)(bao)分(fen)化的高水平重建。上图(tu)显示的为将5×104脐带血(xue)(xue)(xue)CD34+细(xi)胞(bao)(bao)移植16周后，在NPG小鼠外周血(xue)(xue)(xue)中(zhong)检测到高水平的人CD45+细(xi)胞(bao)(bao)（46.54%）、CD19+ B细(xi)胞(bao)(bao)（70.9%）、CD3+ T细(xi)胞(bao)(bao)（17.33%）和CD33+髓系(xi)细(xi)胞(bao)(bao)（8%）。
图4 人造血干细(xi)(xi)胞(bao)（HSCs）移植NPG小(xiao)鼠后(hou)各(ge)系细(xi)(xi)胞(bao)重(zhong)建(jian)。脐带血CD34+细(xi)(xi)胞(bao)移植NPG小(xiao)鼠12周(zhou)以及更长时间之后(hou)，人源造血细(xi)(xi)胞(bao)稳(wen)定重(zhong)建(jian)，T细(xi)(xi)胞(bao)所占(zhan)比(bi)例逐渐升高。
3.应用(yong)领域
-造血、免疫(yi)生(sheng)物学研究
-血液(ye)病研究
-艾滋病等(deng)血液(ye)系统传染病研究
-移(yi)植免疫研(yan)究
-肿瘤(liu)(liu)免疫研(yan)究，包(bao)括(kuo)肿瘤(liu)(liu)微环境研(yan)究，免疫调节性抗肿瘤(liu)(liu)药物评(ping)(ping)价(jia)(jia)、激活T细胞的抗肿瘤(liu)(liu)双特(te)异性抗体药效评(ping)(ping)价(jia)(jia)等(deng)
-基因(yin)治疗研究(jiu)
