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hPD-1小鼠(shu)

1. 基(ji)本信息

品系名称:B6-Pdcd1em1(hPdcd1)Vst/Vst

常用名C57BL/6-PD-1人源化小鼠; PD-1人源化小鼠

背景C57BL/6NCrl

毛色黑色


品系建立

采用(yong)CRISPR-Cas9辅助的(de)方法,将(jiang)小(xiao)鼠程序性死亡受体1基因(Pdcd1 or PD-1,programmed death 1))的(de)胞(bao)外区替换为人源的(de)序列。这样在(zai)PD-1人源化小(xiao)鼠体内,使用(yong)人源PD-1抗体抑制(zhi)剂(ji)时就可以(yi)识别,进行(xing)相关的(de)药效或药物筛选实验。


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图1 PD-1人源化打靶(ba)策略示意图,将(jiang)C57BL/6N小鼠的(de)PD-1胞外区替换为人源的(de)序列。


2. 表型(xing)分(fen)析(xi)

(1)FACS检(jian)测PD-1人(ren)源化小(xiao)鼠脾脏和胸腺淋巴细胞表达h Pdcd1。

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图2  流式分析人(ren)PD-1在脾脏和胸腺淋(lin)巴细(xi)胞的(de)表(biao)达(da)情况。结果C57BL/6N野生小(xiao)(xiao)鼠(shu)基本(ben)检测(ce)不(bu)到(dao)表(biao)达(da),hPD-1小(xiao)(xiao)鼠(shu),特别(bie)是共刺(ci)激后(costimulation)hPD-1小(xiao)(xiao)鼠(shu)的(de)脾脏和胸腺淋(lin)巴细(xi)胞可以检测(ce)到(dao)表(biao)达(da)。


(2)体(ti)内药效验证

将PD-1人(ren)源(yuan)化小鼠皮下(xia)接种小鼠MC38结(jie)肠癌细胞系,将动(dong)物随机分成(cheng)2组(zu)(n=6,雌雄(xiong)各半(ban)),对照组(zu)注射生理盐水(shui),实验组(zu)注射Keytruda,每周给药2次(ci),连续给药6次(ci)。结(jie)果显示,雌性和(he)雄(xiong)性PD-1人(ren)源(yuan)化小鼠均(jun)(jun)为(wei)理想的(de)体内药效试验模型,Keytruda均(jun)(jun)表现出明显的(de)抑瘤效果。                            

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图3  PD-1人(ren)源(yuan)(yuan)化小鼠模型(xing)可以成(cheng)功应(ying)用于抗(kang)PD-1人(ren)源(yuan)(yuan)化抗(kang)体(ti)效果的(de)评(ping)价。阳性(xing)(xing)药物Keytruda在(zai)人(ren)源(yuan)(yuan)化PD-1小鼠上表现出明(ming)显的(de)抑瘤效果,而且不存在(zai)性(xing)(xing)别差异(雌性(xing)(xing)和雄性(xing)(xing)PD-1人(ren)源(yuan)(yuan)化小鼠),均为理(li)想的(de)体(ti)内药效试验(yan)模型(xing)。

                                               

3. 应用领域

PD-1是一(yi)种(zhong)重要(yao)的(de)免疫抑制分子(zi),为(wei)CD28超家(jia)族成员。维通达研发的(de)PD-1人源(yuan)化小(xiao)鼠,接种(zhong)MC38肿(zhong)瘤(liu)细胞系(xi)后(hou),注(zhu)射PD-1抑制剂Keytruda后(hou),表(biao)现出明显的(de)肿(zhong)瘤(liu)缩(suo)小(xiao)和消失,可以(yi)用于PD-1相关的(de)药效(xiao)或药物(wu)筛选实验。

另外(wai)对以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自(zi)身免疫性疾病及器官移(yi)植(zhi)存活等(deng)均有重要的意义。


4. 参考文(wen)献

(1)Shinohara T, Taniwaki M, Ishida Y, Kawaichi M, Honjo T (October 1994). "Structure and chromosomal localization of the human PD-1 gene (PDCD1)". Genomics. 23 (3): 704–6.



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