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URG小鼠(shu)诱导肝(gan)损伤之后可以移植(zhi)(zhi)人(ren)源肝(gan)细(xi)胞，建立的(de)模(mo)型称为人(ren)源化肝(gan)脏小鼠(shu)Hu-URG。URG小鼠(shu)的(de)优点是(shi)，不(bu)(bu)诱导时uPA并(bing)不(bu)(bu)表(biao)达，小鼠(shu)健康生长(zhang)；当用(yong)Dox诱导时，Tet-On系统驱动的(de)uPA即在肝(gan)内表(biao)达，小鼠(shu)出现(xian)肝(gan)损伤，此时可接受外源肝(gan)细(xi)胞的(de)植(zhi)(zhi)入。人(ren)源肝(gan)细(xi)胞移植(zhi)(zhi)可以在URG小鼠(shu)实现(xian)高达80%的(de)整肝(gan)重建，且移植(zhi)(zhi)窗口期(qi)不(bu)(bu)受限制。
模型(xing)特征
（1）URG移植人肝(gan)细胞可以实现(xian)高达80%的(de)替换率，分泌到外周血中的(de)人白蛋白逐(zhu)步升高，可达数(shu)毫克(ke)/毫升的(de)水平。
图(tu)1 URG小鼠(shu)的人(ren)肝细胞重(zhong)建。(A,B) HE染色显示人(ren)鼠嵌(qian)合肝脏的形成，染色浅的部分(fen)为(wei)人(ren)肝细胞(bao)簇；（C）人(ren)肝细胞(bao)移植后，随着(zhe)时间延长，小(xiao)鼠外周血中人(ren)白蛋白水平逐渐升高。
（2）URG嵌(qian)合(he)肝(gan)脏中人(ren)肝(gan)细(xi)胞保持(chi)了正常功能。RT-PCR 和(he)免疫组化(Albumin, CK18, CYP3A4)确认人(ren)源化肝(gan)脏小鼠(shu)嵌(qian)合(he)肝(gan)中人(ren)特异标(biao)记分(fen)子(zi)的表(biao)达。
图2 人源化肝脏(zang)的RT-PCR 和免疫组化分析。
（A）嵌合肝脏RT-PCR分析(xi)，表明人肝特异的代谢酶基因表达(da)；（B）嵌合肝脏人Albumin, CK18, CYP3A4免(mian)疫组(zu)化染色阳性。
（3）人源化肝脏URG小鼠可(ke)感染人类专嗜的乙肝病毒HBV。
图3 人(ren)源化肝(gan)脏URG小(xiao)鼠支(zhi)持人(ren)HBV病毒(du)的(de)感染。
（A）定量RT-PCR分(fen)析人源化URG小鼠外周血(xue)中的HBV DNA；（B，C）嵌合肝脏(zang)切片HBV表面(mian)抗原和核心抗原染色阳性。
（4）人(ren)源化肝脏(zang)URG小鼠可感染人(ren)类专嗜的丙肝病毒HCV。
图4 人(ren)源化肝(gan)脏URG小鼠支持人(ren)HCV病(bing)毒的感染。
嵌合肝脏切片(pian)免(mian)疫组化检测到HCV-NS3蛋白和HCV-NS4蛋白的表达。
（5）人源化(hua)肝脏URG小鼠可应用于药(yao)物代谢和药(yao)物相互作用的体内研(yan)究(jiu)。
图5 人(ren)源化肝脏URG小鼠(shu)对药物的代谢(xie)不(bu)同于普(pu)通小鼠(shu)而(er)更接(jie)近(jin)人(ren)类。
（6）URG小鼠(shu)可应用(yong)于体外诱(you)导分化产(chan)生(sheng)的类肝细胞的体内功能验证研究(jiu)。
图6 URG小鼠应用(yong)于诱导(dao)分化的人肝细胞（hiHep）的体内功能(neng)验证。
应用领域
-URG® 小(xiao)(xiao)鼠和肝脏人(ren)源化URG® 小(xiao)(xiao)鼠可以用(yong)于人(ren)特有的肝病、药物安全(quan)性评估和人(ren)特异(yi)的肝脏代谢酶(mei)相关的研究；
-HBV,HCV感染研究；
-药(yao)物(wu)代谢与(yu)药(yao)物(wu)相互作(zuo)用研究；
-干细胞研究；
-基(ji)因治疗研究。
参考文献
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du Y., Wang J., Jia J., Song N., Xiang C., Xu J., Hou Z., Su X., Liu B.,Jiang T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Xie B., Sun D., Du Y., et al. Cell Res. 2019 Sep;29(9):696-710.
（4）Feng J., Yang G., Liu Y., et al. Theranostics. 2019 Jul 9;9(18):5227-5245.
