联系我们Contact us
1.基(ji)本信息
品系名称：NOD.Cg-Tg(tetO- Alb- uPA)1Deng Rag2tm1VstIl2rgtm1Vst /Vst
常用名：URG®小鼠；Tet-uPATg Rag2null Il2rgnull 小鼠
背景：NOD
毛色：白色
品系建立：
URG®小鼠，由4种基因修饰动物模型交配获得，包含2个转基因和2个基因敲除。2006年，宋希军等研究人员构建了TRE-uPA 转基因小鼠和Alb-rtTA转基因小鼠，然后交配获得了Alb-rtTA/TRE-uPA双阳性小鼠；通过Dox诱导，在该小鼠中检测到了uPA表达和肝损伤[1]。维通达技术人员将Alb-rtTA/TRE-uPA双阳性小鼠连续8代回交到NRG（NOD背景的Rag2null Il2rgnull小鼠）背景，2012年获得Alb-rtTA/ TRE-uPA/Rag2null/Il2rgnull 小鼠，商品名为URG®小鼠。
作为新一代的可调控肝损伤人源化肝脏小鼠模型[2~6]，人源肝脏细胞可以实现20-95%整肝重建。
2. 表(biao)型
（1）URG®同NRG（NOD-Rag2null Il2rgnull）小鼠一样，可以常规扩繁，并且可以在任何时间点用Dox诱导肝损伤。
图(tu)1 URG®小(xiao)鼠肝(gan)(gan)(gan)(gan)损伤分析。在不(bu)诱导(dao)时，检测(ce)不(bu)到(dao)表达uPA表达（C）；在DOX饮(yin)水诱导(dao)后，免疫组化可以检测(ce)到(dao)uPA的表达（D）。uPA表达的肝(gan)(gan)(gan)(gan)脏呈苍白色(se)（F）；野生小(xiao)鼠的肝(gan)(gan)(gan)(gan)脏是暗红色(se)（G）。HE染色(se)可见(jian)URG®小(xiao)鼠肝(gan)(gan)(gan)(gan)细(xi)胞空泡化（H），而对照小(xiao)鼠肝(gan)(gan)(gan)(gan)细(xi)胞形态正常(chang)（I）。
（2）URG®人(ren)肝脏细胞可(ke)以实现20%~95%的重建(jian)，外(wai)周血(xue)中人(ren)ALb逐步升(sheng)高到毫克(ke)级(ji)的水平
图2 URG®小鼠(shu)人肝(gan)细胞重建。(A,B) HE染色(se)证(zheng)明人肝(gan)脏(zang)(zang)细胞在URG小鼠(shu)肝(gan)脏(zang)(zang)中成功重建，染色(se)浅的部分为(wei)人肝(gan)脏(zang)(zang)细胞；（C）人肝(gan)细胞移(yi)植后，随着时(shi)间延长，小鼠(shu)外周(zhou)血(xue)中人血(xue)清白蛋白（human albumin）水平(ping)逐渐(jian)升高到毫克级水平(ping)。
（3）RT-PCR 和(he)免疫组化(Albumin, CK18, CYP3A4)确认肝(gan)脏人源化URG®小(xiao)鼠嵌合肝(gan)中人特异(yi)标(biao)记表达
图3 人(ren)(ren)源化URG®小鼠，人(ren)(ren)鼠嵌合鼠肝脏RT-PCR分析表达人(ren)(ren)特异的基因（A）；和(he)人(ren)(ren)Albumin, CK18, CYP3A4免疫组(zu)化染色阳(yang)性（B）。
（4）肝脏人源化URG®小鼠HBV感染和HBV核心和C抗原组化染色
图4 人(ren)源化URG®小鼠，支持人(ren)HBV病毒的(de)感染(ran)。A，人(ren)源化URG®小鼠外周(zhou)血中(zhong)，HBV拷贝数的(de)定(ding)量RT-PCR分析；B，HBV表面抗原(yuan)(yuan)和核心抗原(yuan)(yuan)染(ran)色阳性。
3. 应(ying)用领域
-URG® 小鼠和肝脏人源化URG® 小鼠可以用于人特异的肝病、药物安全性评估和人特异的肝脏代谢酶相关的研究
-HBV,HCV感染研究
-药物(wu)代谢(xie)与药代动(dong)力学研(yan)究
-干细胞研究
-基(ji)因治(zhi)疗
4. 参考文(wen)献(xian)
（1）Xijun Song,Yushan Guo,Shuguang Duo,Jie Che,Chen Wu,Takahiro Ochiya,Mingxiao Ding,Hongkui Deng.A Mouse Model of Inducible Liver Injury Caused by Tet-On Regulated Urokinase for Studies of Hepatocyte Transplantation.The American Journal of Pathology.Volume 175, Issue 5, November 2009, Pages 1975-1983.
（2）Du, Y., Wang, J., Jia, J., Song, N., Xiang, C., Xu, J., Hou, Z., Su, X., Liu, B.,Jiang, T., et al. (2014). Human hepatocytes with drug metabolic function induced from fibroblasts by lineage reprogramming. Cell Stem Cell, 14,394–403.
（3）Azuma, H. et al. Robust expansion of human hepatocytes in Fah-/-/Rag2-/-/Il2rg-/- mice. Nature biotechnology 25, 903-910, doi:10.1038/nbt1326 (2007).
（4）Bissig, K. D. et al. Human liver chimeric mice provide a model for hepatitis B and C virus infection and treatment. The Journal of clinical investigation 120, 924-930, doi:10.1172/JCI40094 (2010).
（5）Xu, D. et al. Chimeric TK-NOG mice: a predictive model for cholestatic human liver toxicity. The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 352, 274-280, (2015).
（6）Lander FoquetElizabeth M. WilsonLieven VerhoyeMarkus GrompeGeert Leroux-RoelsJohn BialPhilip Meuleman. Successful Engraftment of Human Hepatocytes in uPA-SCID and FRG® KO Mice.Hepatocyte Transplantation pp 117-130.
